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北理工团队筛选获得抗新冠病毒的中和核酸适配体


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从2019年12月开(kai)始至今,新冠病(bing)毒(du)在(zai)全球(qiu)范(fan)围内(nei)造成约一(yi)亿八千(qian)万(wan)人患病(bing),约三百八十万(wan)人死亡。人与(yu)人之(zhi)间的(de)(de)快速传(chuan)播是(shi)SARS-CoV-2最(zui)显(xian)著的(de)(de)特征(zheng)之(zhi)一(yi)。通过(guo)Spike蛋(dan)白与(yu)宿主细(xi)胞血管紧张素(su)转换酶(ACE2)受体结(jie)合(he)(he)开(kai)始侵(qin)(qin)染(ran)过(guo)程是(shi)SARS-CoV-2的(de)(de)主要传(chuan)播机制(zhi)(zhi)。其中,Spike蛋(dan)白的(de)(de)S1亚(ya)基(ji)的(de)(de)RBD结(jie)构域(yu)促使SARS-CoV-2与(yu)ACE2的(de)(de)识别与(yu)结(jie)合(he)(he);同时,S2亚(ya)基(ji)触发膜融合(he)(he),介导病(bing)毒(du)基(ji)因(yin)组注入宿主的(de)(de)细(xi)胞质。因(yin)此,ACE2与(yu)RBD结(jie)合(he)(he)的(de)(de)阻断被认为是(shi)抑制(zhi)(zhi)SARS-CoV-2侵(qin)(qin)染(ran)和传(chuan)播的(de)(de)关键策略。目前(qian),虽(sui)然(ran)已有瑞德西(xi)韦、氯喹(kui)、干(gan)扰素(su)、托西(xi)珠(zhu)单抗(kang)、恢复(fu)期血浆、中和抗(kang)体、中药等多种(zhong)(zhong)病(bing)毒(du)和宿主疗(liao)(liao)(liao)法用(yong)于(yu)预防及(ji)治(zhi)(zhi)(zhi)疗(liao)(liao)(liao)COVID-19,但(dan)目前(qian)尚无针对性的(de)(de)特效(xiao)治(zhi)(zhi)(zhi)疗(liao)(liao)(liao)药物。基(ji)于(yu)核酸的(de)(de)治(zhi)(zhi)(zhi)疗(liao)(liao)(liao)剂,因(yin)其开(kai)发快、靶向特异性高以及(ji)副作用(yong)少,在(zai)新冠肺炎(或其它感染(ran)性疾病(bing))的(de)(de)防治(zhi)(zhi)(zhi)方(fang)面潜力巨大。开(kai)发一(yi)种(zhong)(zhong)基(ji)于(yu)核酸适配体(Aptamer)的(de)(de)治(zhi)(zhi)(zhi)疗(liao)(liao)(liao)方(fang)案是(shi)控制(zhi)(zhi)新冠肺炎的(de)(de)一(yi)种(zhong)(zhong)潜在(zai)有效(xiao)方(fang)法。

近日(ri),北京理工大学前沿交叉(cha)学科研究院(yuan)黄渊余研究员(yuan)团队在Signal Transduction and Targeted Therapy (中国(guo)科技期刊卓越(yue)行动(dong)计划领军期刊,IF="18.187)发表题为 Identification of SARS-CoV-2-against aptamer with high neutralization activity by blocking the RBD domain of spike protein 1 的文章,筛(shai)选和鉴定了可阻断S1亚(ya)基RBD结构域的SARS-CoV-2中和活性核酸适配体。

该研究通过基于毛细管电泳(CE)的指数富集的配体系统进化技术(CE-Based SELEX)筛选S1亚基的高亲和力、特异性的核酸适配体,为确保候选序列的亲和力和特异性的进化效率,采用了正、负和复杂背景筛选过程相结合的SELEX策略,不断降低靶蛋白的浓度以增加筛选压力,最终获得6条对S1亚基具有高亲和力的DNA适配体nCoV-S1-Apts( KD ="0.118±0.033~85.610±14.219" nM)。

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特(te)异(yi)性(xing)(xing)与(yu)毒(du)性(xing)(xing)评价结果表明,nCoV-S1-Apts具有(you)高特(te)异(yi)性(xing)(xing)、抗(kang)血浆蛋(dan)白干扰(rao)特(te)性(xing)(xing)与(yu)低毒(du)性(xing)(xing),这(zhei)有(you)利(li)于减少潜(qian)在的脱靶(ba)效应和细胞毒(du)性(xing)(xing)。进一(yi)步(bu),通过分(fen)子对接(jie)预测nCoV-S1-Apt1可结合(he)于S1亚基(ji)的RBD结构域上,覆(fu)盖其与(yu)ACE2结合(he)的两个主要(yao)活性(xing)(xing)位点,同时也(ye)通过RBD蛋(dan)白的结合(he)实验证实了(le)这(zhei)一(yi)点,因(yin)此nCoV-S1-Apt1有(you)潜(qian)力(li)被用作RBD结构域的有(you)效抑制剂。

为了评价nCoV-S1Apt1的识别和检测潜力,该研究建立了一种AuNPs比色法,可以快速、特异地检测人血清中的S1亚基,检测下限约为3.125 nM。同时,FAM标记的nCoV-S1-Apt1可被用作荧光探针捕获人血清中的S1亚基与SARS-CoV-2假病毒,在102-105个病毒颗粒范围内具有良好的识别和检测线性。

为(wei)(wei)了证实nCoV-S1-Apt1对SARS-CoV-2的多尺度(du)抑(yi)制作(zuo)用(yong),该研究从RBD、S1亚基和假病毒3个水平进行了抑(yi)制实验。结果显示,nCoV-S1-Apt1可以通过(guo)与S1的RBD结合,阻(zu)碍S1与ACE2的识别(bie)及相互作(zuo)用(yong)来降低SARS-CoV-2感(gan)染,这(zhei)表明(ming)其作(zuo)为(wei)(wei)一种新型抗SARS-CoV-2感(gan)染的核(he)酸中(zhong)和剂,具有良好的应用(yong)潜力。

综上所述,本研究(jiu)筛(shai)(shai)选(xuan)鉴定(ding)了S1蛋(dan)白的(de)核酸适(shi)配(pei)体(ti),验证了适(shi)配(pei)体(ti)在(zai)新冠肺炎预(yu)防(fang)、治(zhi)疗和(he)检测中的(de)应用(yong)能力(li),并(bing)为设计融合型核酸抑制剂、病毒中和(he)寡核苷酸或靶向递送(song)系(xi)统(tong)提供了潜在(zai)工具。此外,该研究(jiu)也提出(chu)了一种基于多尺度靶标(biao)的(de)病毒中和(he)型核酸适(shi)配(pei)体(ti)的(de)筛(shai)(shai)选(xuan)和(he)鉴定(ding)策略。

北(bei)京理(li)工大学前沿交叉学科(ke)研究院、生(sheng)命学院博士后杨(yang)歌为(wei)论文第一(yi)作(zuo)者(zhe),黄渊余(yu)研究员为(wei)通(tong)讯作(zuo)者(zhe)。该(gai)研究得到北(bei)京理(li)工大学屈锋教(jiao)授的(de)大力支(zhi)持(chi)。

论文详情(qing):

Ge Yang, Ziyue Li, Irfan Mohammed, Liping Zhao, Wei Wei, Haihua Xiao, Weisheng Guo, Yongxiang Zhao, Feng Qu & Yuanyu Huang*. Identification of SARS-CoV-2-against aptamer with high neutralization activity by blocking the RBD domain of spike protein 1. Signal Transduction and Targeted Therapy 2021; 6(1):227. DOI: 10.1038/s41392-021-00649-6

教(jiao)师主页:

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