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北理工在基因编辑治疗肿瘤方面取得进展


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图(tu)1 iLP181/psgPLK1研究示意图(tu)及体内外效应研究

近日,北(bei)(bei)京(jing)理(li)工(gong)(gong)大学前沿交(jiao)叉科学研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)院黄渊(yuan)余(yu)(yu)课题(ti)组在可离子化(hua)脂质介导CRISPR/Cas9基因编辑元件的递送及(ji)其在肿(zhong)瘤治疗中的功(gong)效研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)方面取得重要研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)进展。该研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)成(cheng)果以《Ionizable lipid-assisted efficient hepatic delivery of gene editing elements for oncotherapy》发(fa)表于生物医学领域顶级期(qi)刊《Bioactive Materials》(IF 2020="14.593)。该论文第一作者(zhe)为北(bei)(bei)京(jing)理(li)工(gong)(gong)大学生命学院/前沿交(jiao)叉科学研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)院博士(shi)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)生李春辉、杨同(tong)仁及(ji)北(bei)(bei)京(jing)理(li)工(gong)(gong)大学医工(gong)(gong)融合研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)院翁(weng)郁华副(fu)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)员(yuan),通讯(xun)作者(zhe)为黄渊(yuan)余(yu)(yu)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)员(yuan)。

CRISPR/Cas基(ji)(ji)(ji)因(yin)编辑(ji)技(ji)术的(de)(de)(de)(de)发展进入了(le)一(yi)(yi)个(ge)充(chong)满希望的(de)(de)(de)(de)时(shi)(shi)代,为目前(qian)无(wu)法治愈(yu)的(de)(de)(de)(de)疾(ji)病(bing)提供了(le)新(xin)的(de)(de)(de)(de)治疗方(fang)法。CRISPR/Cas的(de)(de)(de)(de)出现在一(yi)(yi)定程(cheng)度上反映了(le)人类基(ji)(ji)(ji)因(yin)编辑(ji)技(ji)术的(de)(de)(de)(de)重大进步,为进一(yi)(yi)步了(le)解(jie)各种(zhong)疾(ji)病(bing)的(de)(de)(de)(de)基(ji)(ji)(ji)因(yin)功能、潜在的(de)(de)(de)(de)生(sheng)物学或病(bing)理机制、和(he)最终开发新(xin)的(de)(de)(de)(de)治疗方(fang)案提供了(le)一(yi)(yi)个(ge)有效(xiao)而(er)强大的(de)(de)(de)(de)平台(tai)。但CRISPR/Cas基(ji)(ji)(ji)因(yin)编辑(ji)系统(tong)(tong)需要进入到细(xi)(xi)(xi)胞才能发挥作用(yong),如何(he)高效(xiao)入胞、并进一(yi)(yi)步从内(nei)涵体中高效(xiao)逃逸到细(xi)(xi)(xi)胞质,是(shi)(shi)十分(fen)重要而(er)挑战的(de)(de)(de)(de)科学问题。在生(sheng)物分(fen)子的(de)(de)(de)(de)递(di)送(song)方(fang)面,可(ke)电离脂质纳米颗粒(iLNP)是(shi)(shi)最具应(ying)用(yong)前(qian)景(jing)的(de)(de)(de)(de)核(he)酸(suan)递(di)送(song)载体。全球(qiu)获批上市的(de)(de)(de)(de)第一(yi)(yi)种(zhong)siRNA药物Onpattro®和(he)Moderna、BioNTech开发的(de)(de)(de)(de)新(xin)冠肺炎mRNA疫苗(mRNA-1273, BNT162b2)都是(shi)(shi)脂质体制剂(ji)。同时(shi)(shi),iLNP也是(shi)(shi)CRISPR/Cas最有效(xiao)的(de)(de)(de)(de)递(di)送(song)系统(tong)(tong),并已被用(yong)于(yu)向(xiang)癌(ai)细(xi)(xi)(xi)胞、肝细(xi)(xi)(xi)胞、肺和(he)大脑等组(zu)织(zhi)递(di)送(song)基(ji)(ji)(ji)因(yin)编辑(ji)元件。

在这项研(yan)究(jiu)中,研(yan)究(jiu)人员开(kai)发了(le)一种新型(xing)的(de)可电离脂质(zhi)纳(na)米颗(ke)粒(li)(iLNP),称(cheng)为iLP181,和(he)构建了(le)一个同时表达(da)Cas9蛋(dan)白和(he)靶向PLK1(polo样激酶1)基因(yin)的(de)sgRNA质(zhi)粒(li),称(cheng)为Cas9-sgPLK1或psgPLK1,并对iLP181递送Cas9-sgPLK1的(de)效率和(he)基因(yin)编辑情况进行了(le)体外和(he)体内(nei)研(yan)究(jiu)。最后对iLP181/psgPLK1制剂(ji)在荷(he)瘤小(xiao)鼠的(de)治疗效果和(he)安全性进行了(le)评(ping)价(图(tu)1)。

已有(you)(you)研究(jiu)(jiu)证(zheng)明,递送(song)载体(ti)(ti)(ti)(ti)系统的(de)pKa值处于6.2至6.5时,通常可响应内(nei)(nei)涵(han)体(ti)(ti)(ti)(ti)pH值改变迅速离(li)子化,从(cong)而与内(nei)(nei)涵(han)体(ti)(ti)(ti)(ti)膜成分(fen)中(zhong)的(de)阴离(li)子脂(zhi)质(如磷(lin)脂(zhi)酰丝氨酸)发(fa)生相互作用,破坏(huai)内(nei)(nei)涵(han)体(ti)(ti)(ti)(ti)膜稳(wen)定(ding)性,促(cu)使(shi)核酸分(fen)子从(cong)内(nei)(nei)涵(han)体(ti)(ti)(ti)(ti)中(zhong)逃逸到细(xi)(xi)胞质,同时释放核酸分(fen)子。该(gai)研究(jiu)(jiu)证(zheng)明iLP181体(ti)(ti)(ti)(ti)系的(de)pKa值为6.43,符合可离(li)子化脂(zhi)质体(ti)(ti)(ti)(ti)的(de)要求(qiu)(图(tu)1B)。荧光信号在(zai)细(xi)(xi)胞中(zhong)的(de)共(gong)定(ding)位分(fen)析证(zheng)明,在(zai)iLP181/psgPLK1进(jin)入细(xi)(xi)胞3小时后(hou)表现(xian)出(chu)高(gao)效的(de)内(nei)(nei)涵(han)体(ti)(ti)(ti)(ti)逃逸(图(tu)1C)。进(jin)一步(bu),研究(jiu)(jiu)人员(yuan)(yuan)对(dui)iLP181/psgPLK1在(zai)体(ti)(ti)(ti)(ti)外的(de)长效基因编辑进(jin)行(xing)了评估(gu),在(zai)HepG2-Luc细(xi)(xi)胞转染iLP181/psgPLK1后(hou)第(di)7天(tian)仍可实现(xian)32%的(de)基因编辑效率(lv)(图(tu)1D)。为了确定(ding)iLP181/psgPLK1是(shi)否(fou)具有(you)(you)较长时间的(de)稳(wen)定(ding)性,研究(jiu)(jiu)人员(yuan)(yuan)还(hai)观察了iLP181/psgPLK1在(zai)不同缓(huan)冲(chong)溶液中(zhong)的(de)长时间稳(wen)定(ding)性。数据证(zheng)明,iLP181/psgPLK1无(wu)论是(shi)在(zai)PBS缓(huan)冲(chong)溶液还(hai)是(shi)在(zai)含10%人体(ti)(ti)(ti)(ti)血清的(de)缓(huan)冲(chong)溶液中(zhong),在(zai)长达14天(tian)的(de)时间里都表现(xian)出(chu)较好(hao)的(de)稳(wen)定(ding)性(图(tu)1E和F)。

随后,研究人员将iLP181/psgPLK1脂质(zhi)纳米复合物经尾静脉注(zhu)射(she)到(dao)小鼠体(ti)(ti)内(nei)(nei)以评(ping)估其(qi)体(ti)(ti)内(nei)(nei)分布(bu)效果。数据显(xian)示,iLP181/psgPLK1在(zai)(zai)给药(yao)后的2-5天,都(dou)主要积(ji)聚在(zai)(zai)肿瘤部位(图1G),说明iLP181具有较好的肿瘤靶向性。同(tong)时,该论文还研究了该脂质(zhi)体(ti)(ti)核酸体(ti)(ti)系(xi)的体(ti)(ti)内(nei)(nei)安(an)全性,病理切片、血(xue)清生(sheng)化(hua)等指标均表明该体(ti)(ti)系(xi)拥(yong)有良好的体(ti)(ti)内(nei)(nei)安(an)全性。

综(zong)上所述,此项研究(jiu)证明(ming)了iLP181可高效地将CRISPR/Cas系统递送(song)至细胞(bao)及肿瘤组织,实现高效的基(ji)因编辑(ji),并拥有良好(hao)的安(an)全(quan)性。该(gai)研究(jiu)不仅为(wei)CRISPR/Cas系统(甚(shen)至是其他生物活性分子(zi))提(ti)供了一种高效、安(an)全(quan)的脂质纳米(mi)载体(ti),而且为(wei)肿瘤基(ji)因的DNA编辑(ji)提(ti)供了一种潜在(zai)的治(zhi)疗方案(an)。上述研究(jiu)成果近日已提(ti)交专利申请(qing)。


附作者(zhe)简介:

黄渊余(yu),北京(jing)理工大(da)学(xue)研究(jiu)员(yuan)、课(ke)题组长、博士生导师(shi)。研究(jiu)兴(xing)趣主(zhu)(zhu)要围绕核酸技术(shu)与(yu)(yu)药物/疫(yi)苗展开。以通(tong)讯/第一作者在Signal Transduct Target Ther、Nano Lett、Nano Today、Adv Funct Mater等(deng)发表论(lun)(lun)文(wen)40余(yu)篇,IF>10论(lun)(lun)文(wen)20篇;共发表论(lun)(lun)文(wen)70余(yu)篇,撰(zhuan)写9部专(zhuan)著章节,申请(qing)12件专(zhuan)利,含(han)多国授(shou)权PCT专(zhuan)利2件、在申请(qing)PCT专(zhuan)利1件。先(xian)后主(zhu)(zhu)持(chi)国家自然(ran)科学(xue)基金等(deng)项目10余(yu)项,入选(xuan)北京(jing)市科技新星(xing)(2020),获(huo)得(de)中(zhong)美纳(na)米医学(xue)与(yu)(yu)纳(na)米生物技术(shu)学(xue)会“未来之星(xing)”奖(2019)等(deng)荣(rong)誉。是中(zhong)国生物物理学(xue)会纳(na)米生物学(xue)分会秘书长,另(ling)4个学(xue)会理事(shi)或(huo)委员(yuan);是Exploration副主(zhu)(zhu)编(Wiley出(chu)版)、Chinese Chemical Letters等(deng)多个期刊(青年(nian))编委。

论文详(xiang)情:

Chunhui Li#, Tongren Yang#, Yuhua Weng#, Mengjie Zhang, Deyao Zhao, Shuai Guo, Bo Hu, Wanxuan Shao, Xiaoxia Wang, Abid Hussain, Xing-Jie Liang, Yuanyu Huang∗. Ionizable lipid-assisted efficient hepatic delivery of gene editing elements for oncotherapy. Bioact Mater. 2021, x(x): xxxx-xxxx.

DOI:

教师主页: http://www.x-mol.com/groups/Yuanyu_Huang-BIT

论文链接:


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